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剑桥科研小组发现一种可以令传染者处于永久杀人状态的病毒，这种病毒传染速度极快，且无法抑止。动物保护组织成员不慎释放了实验室中一批携带该病毒的大猩猩后，繁华的伦敦于短短28天变成一座死城。 自行车快递员于28天后的某一个早晨醒来时，发现自己赤身躺在一家破旧的医院里，周围一片狼藉，令他怀疑是在梦中。夜晚来临时，他受到被病毒传染了的人的袭击，危急时刻幸被施莲娜和麦克搭救，他也才知晓伦敦发生的一切，而这座城市没被传染的人，仅剩极小部分伦敦居民和一些驻守在曼彻斯特外的军人。当三人费劲千辛万苦找寻到拯救未来的一线希望时，才发现真正恐怖的还不是病毒。。沃尔特（Peter Linz 配音）和盖瑞（杰森·席格尔 Jason Segel 饰）是一对情深意笃的兄弟，所不同的是沃尔特是一个永远不会长高的布偶，而盖瑞则是正常的人类。岁月流逝，盖瑞渐渐长大，拥有自己的工作和爱情，沃尔特则始终保持孩童般的心，他最爱看的就是电视上播放 的布偶秀，即使这个节目已经停播多年，但他还是布偶秀的忠实粉丝。某天，盖瑞和女友玛丽（艾米·亚当斯 Amy Adams 饰）、沃尔特前往洛杉矶旅行，顺便参观布偶秀的剧院。沃尔特意外得知，某黑心上人要收购这里的土地挖掘石油。为了保护心中的圣地，他必须找到散落在各个角落的布偶家族成员……。